Năm Canh Tý (1600) Vua Lê Thế Tông băng hà, không đồng ý với việc Bình An vương Trịnh Tùng đưa con thứ của Vua Lê Duy Tân mới 12 tuổi lên nối ngôi (tức Vua Lê Kính Tông), Thái úy Đoan Quốc công Nguyễn Hoàng dùng thuyền đưa cả gia đình và tướng sĩ bản bộ trở vào trấn đóng ở Thuận – Quảng và cát cứ vùng đất thành một lãnh thổ riêng, không chịu phục tùng quyền thống trị của Bình An vương Trịnh Tùng, đưa đến thời “TRỊNH – NGUYỄN PHÂN TRANH”; sông Linh Giang (sông Gianh) là ranh giới, Vua Lê – Chúa Trịnh ở phía Bắc, Chúa Nguyễn ở phía Nam.
Lãnh thổ của Chúa Nguyễn cai trị được gọi là “Xứ Đàng Trong” hay Nam Hà, để phân biệt Xứ Đàng Ngoài hay Bắc Hà của Vua Lê và Chúa Trịnh. Vì vậy Nguyễn Hoàng được gọi là “CHÚA TIÊN”.
Lãnh thổ Đàng Trong của Đoan Quốc công Nguyễn Hoàng gồm hai trấn Thuận Hóa và Quảng Nam, trải dài từ sông Gianh (phía nam của dãy Hoành Sơn) vào đến đèo Cù Mông (Bình Định, giáp ranh với Phú Yên).
Chúa Tiên chăm lo xây dựng và phát triển Đàng Trong sớm trở nên thịnh vượng và thái bình. Kế thừa sự nghiệp của Chúa Tiên, các Chúa Nguyễn sau này vừa lo chống lại các cuộc tấn công của Chúa Trịnh để bảo tồn lãnh thổ Đàng Trong vừa lo mở rộng lãnh thổ.
Đồng thời với việc mở rộng lãnh thổ và chăm lo phát triển kinh tế để mở mang Đàng Trong, các Chúa Nguyễn còn là những Phật tử mộ đạo, chăm lo xây dựng, trùng tu chùa chiền, cho người sang Trung Hoa thỉnh các danh tăng sang Đàng Trong hoằng dương Phật pháp và thỉnh pháp khí, pháp tượng … Nhờ đó, Phật giáo phục hưng ở Đàng Trong và phát triển mạnh mẽ, tồn tại cho đến ngày nay.
Thái úy Đoan Quốc công Nguyễn Hoàng đưa gia đình và tướng sĩ bản bộ rút về Thuận Quảng, đóng dinh phủ ở gò Phù Sa, trên bờ sông Ái Tử, làng Trà Bát (Quảng Trị), (ở phía đông dinh Ái Tử cũ), sau được gọi là Dinh Cát (Quảng Trị).
Hai trấn Thuận Hóa – Quảng Nam lúc đó gồm: 5 phủ, 9 huyện, 3 châu:
Trấn Thuận Hóa gồm: 2 phủ, 9 huyện, 3 châu.
– Phủ Tiên Bình: 3 huyện (Khang Lộc, Lệ Thủy, Minh Linh) và 1 châu (Bố Chánh) (Tiên Bình sau đổi là Quảng Bình).
– Phủ Triệu Phong: 6 huyện (Võ Xương, Hải Lăng, Quảng Điển, Hương Trà, Phú Vang, Điện Bàn), 2 châu (Thuận Bình, Sa Bồn).
• Trấn Quảng Nam gồm: 3 phủ, 9 huyện:
– Phủ Thăng Hoa: 3 huyện (Lệ Giang, Hà Đông, Hy Giang).
– Phủ Tư Nghĩa: 3 huyện (Bình Sơn, Mộ Hóa, Nghĩa Giang).
– Phủ Hoài Nhân: 3 huyện (Bồng Sơn, Phù ly, Tuy Viễn).