Năm 1945, cách mạng tháng Tám thành công, HT Thích Minh Nguyệt bắt đầu dấn thân vào con đường cách mạng với bí danh Tam Không, ngài có mặt ở hầu khắp các chùa, chiền, miếu mạo Nam Bộ để giảng giải cho Tăng Ni, phật tử – chính sách của Mặt trận Việt Minh mà Hội Phật giáo cứu quốc là một thành viên. Với nhiệt huyết yêu nước và cách mạng, Ngài lần lượt được các Tăng Ni, Phật tử bầu làm Hội trưởng Hội Phật giáo cứu quốc Mỹ Tho, Hội trưởng Hội Phật giáo cứu quốc Sài Gòn – Gia Định. Ngoài ra ngài còn là Ủy viên Ủy ban Mặt trận Việt Minh tỉnh Mỹ Tho, Ủy viên Ủy ban Mặt trận Việt Minh Sài Gòn – Gia Định và Ủy viên Ủy ban Mặt trận Việt Minh Kỳ bộ Nam Bộ.
Cuối năm 1946, Hòa thượng Thích Minh Nguyệt hoạt động cách mạng khi chìm khi nổi, ẩn hiện khắp mọi nơi với bí danh Tam Không, được bầu làm Hội trưởng Hội Phật giáo cứu quốc Nam Bộ, trụ sở tại chùa Ô Môi, Đồng Tháp Mười.