Năm 1556
Năm Bính Thìn (1556), Vua Lê Trung Tông băng hà, không có con nối ngôi, Thái sư Trịnh Kiểm muốn lên ngôi Vua, nhưng sợ triều thần và dân chúng không phục, nên cử Phùng Khắc Khoan bí mật ra tận Hải Dương hỏi mưu chước của Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm. Trạng Trình không trả lời thẳng vào câu hỏi, mà chỉ quay vào nhà trong bảo với tiểu đồng là “năm nay mất mùa vì lúa giống không tốt, mang thóc giống cũ mà gieo”. Sợ sứ giả chưa hiểu ý, Trạng Trình lại bảo tiểu đồng quét dọn bàn thờ Phật để lễ Phật và bảo “Giữ chùa thờ Phật, thì được ăn oản”. Sứ giả về trình tự sự, Thái sư Trịnh Kiểm hiểu ý của Trạng Trình nên cho người đi tìm con cháu của Vua Lê xưa để tôn làm Vua. Sau đó tìm được Lê Duy Bang, là cháu bốn đời của Lam Quốc công Lê Trừ (anh của Vua Lê Thái Tổ) ở huyện Đông Sơn, xứ Thanh Hóa, cho rước về Tây Đô và tôn lên ngôi Vua, tức hiệu là Anh Tông (1557 – 1573). Tả tướng Nguyễn Uông có tài đánh giặc, lại được các tướng mến phục; Thái sư Trịnh Kiểm sợ em vợ tranh giành quyền hành nên bí mật ám hại Nguyễn Uông. Cậu của Nguyễn Uông và Nguyễn Hoàng là Nguyễn Ủ Dỉ sợ Thái sư Trịnh Kiểm ám sát luôn Nguyễn Hoàng để trừ tận gốc giòng họ Nguyễn Kim, nên bảo Nguyễn Hoàng dấu bớt tài năng của mình và giả như bị tâm thần, để cho Trịnh Kiểm không còn sợ tranh quyền.
Đoan Quận công Nguyễn Hoàng lo sợ cho tính mạng mình nên cho người lén ra Hải Dương vấn kế Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm. Trạng Trình cũng trả lời thẳng câu hỏi, lại đủng đỉnh đi ra trước sân, nhìn hòn non bộ, thấy một đàn kiến đang bò trên hòn non bộ. Trạng Trình mới ngâm câu thơ: “Hoành Sơn nhứt dải, vạn đại dung thân”. Người nhà về trình sự việc, Đoan Quận công Nguyễn Hoàng hiểu ý, nên nhờ chị là Ngọc Bảo, xin với anh rể là Thái sư Trịnh Kiểm cho vào trấn giữ xứ Thuận Hóa.
Xứ Thuận Hóa và Quảng Nam là vùng đất mới chiếm lại được của nhà Mạc năm 1554, lòng dân ở đây chưa tôn phục Vua Lê Chúa Trịnh. Đồng thời, nhà Mạc cũng cho người khuấy động cho dân chúng nổi loạn và âm mưu đánh chiếm lãi. Ngoài ra, đất Thuận – Quảng là vùng đất mới, rừng núi hiểm trở, sương lam chướng khí và khí hậu độc địa. Thái sư Trịnh Kiểm thấy rằng; nếu Nguyễn Hoàng vào Thuận Hóa thì không còn sợ bị tranh quyền, lại có người tài giữ đất, không cho nhà Mạc chiếm lại, bảo vệ được mặt Nam của Tây Đô, chỉ còn lo đối phó với nhà Mạc ở phía Bắc mà thôi. Vì vậy, Thái sư Trịnh Kiểm dâng biểu xin Vua Lê Anh Tông cử Đoan Quận công Nguyễn Hoàng vào trấn thủ xứ Thuận Hóa và được toàn quyền quyết định mọi việc ở địa phương.